Née en 1965 à Lyon, Natalie (sans "h", hommage discret à Natalie Wood) grandit à Bordeaux. Après s'être rêvée danseuse étoile, elle entame parallèlement des études d'allemand, de théâtre et de chant, catégorie soprano léger. Elle progresse à pas de géant, fait en une année ce que les autres font en cinq et quitte le conservatoire avec un premier prix. Elle a 20 ans. Après un bref séjour au sein des chœurs du Théâtre du Capitole de Toulouse, elle retrouve Bordeaux et une certitude : elle sera soliste.
En 1989, la France lance le Concours des Voix nouvelles. Natalie obtient le deuxième prix, l'Opéra de Paris l'invite à intégrer son école.
En 1992, sur la scène de l'opéra Bastille, elle interprète pour la première fois Olympia dans Les Contes d'Hoffmann de Jacques Offenbach, dans une mise en scène de Roman Polanski. L'année suivante, elle est accueillie au Staatsoper de Vienne : elle y venait pour un rôle, on lui propose d'intégrer, pendant un an, une troupe prestigieuse. En 1993, à l'occasion de l'ouverture de l'Opéra de Lyon, Natalie chante à nouveau Olympia, mis en scène par Louis Erlo. Jusqu'en 2001, elle interprètera ce « véritable numéro de music-hall » dans huit productions différentes.
En 1994, Natalie signe son premier contrat d'exclusivité avec EMI Classics. Cette année-là, elle est prête pour interpréter la Reine de la Nuit d'une première Flûte Enchantée, dirigée par William Christie et mise en scène par Robert Carsen : « Deux airs, deux numéros de voltige ». L'année suivante, elle prête sa voix à Lakmé, la délicieuse prêtresse de l'opéra-comique de Léo Delibes avant de pousser la porte de l'impressionnante Scala de Milan pour y jouer à nouveau Olympia, ravissante poupée capricieuse mise en scène par Alfredo Arias.
En 1996, Natalie interprète à Genève Ophélie dans le Hamlet d'Ambroise Thomas, au sein d'une distribution exemplaire, dans une mise en scène de Patrice Caurier et Moshe Leiser. Cette année-là, elle retrouve Vienne, invitée pour interpréter Aminta dans Die Schweigsame Frau (La Femme silencieuse) de Richard Strauss. Saluée à nouveau par la critique, elle s'envole pour New York chanter Fiakermilli dans Arabella de Richard Strauss au Metropolitan Opera qui l'accueille pour la première fois.
À travers le monde, le public aime cette chanteuse atypique, la retrouve à travers ses disques tandis que les professionnels la récompensent (elle aligne cinq Victoires de la musique). « Ca ne m'empêche pas de pouvoir acheter ma baguette tranquillement et c'est tant mieux. »
En 1997, avec le metteur en scène Laurent Pelly et sous la direction de Marc Minkowski elle chante Orphée aux Enfers puis offre à Paris Le Rossignol d'Igor Stravinski sous la direction de Pierre Boulez avant de retrouver New York en 1998 avec Les Contes d'Hoffmann et Ariane à Naxos, sous la direction de James Levine.
Après Alcina de Haendel en 1999 à l'Opéra Garnier où elle partage la scène avec Renée Fleming et Susan Graham sous la direction de William Christie, elle interprète en 2000 à nouveau Olympia dans Les Contes d'Hoffmann, transformée en poupée Barbie provocante par le metteur en scène Robert Carsen.
Au fil des années, Natalie élargit sensiblement son répertoire, s'éloigne des rôles « légers » pour se rapprocher d'héroïnes plus tragiques. En 2001, elle atteint le but qu'elle s'était fixé quinze ans auparavant : interpréter Lucie de Lammermoor de Donizetti, puis elle enchaîne en reprenant La Somnambule de Bellini. En 2003, elle reprend Hamlet d'Ambroise Thomas, réinventant Ophélie avec une émotion absolue à Covent Garden, où elle fait ses débuts, puis à Barcelone. En 2004, poursuivant sur cette voie de l'accomplissement, Natalie chante à Chicago Lucia di Lammermoor (en italien), puis, à Genève et pour la première fois, Manon de Massenet, enfin La Somnambule à Santa Fe. En 2005, le Métropolitain l’accueille pour sa première Juliette. 2006 marque sa première Pamina à Santa Fé ainsi que son retour à l’Opéra Bastille dans une Lucia hallucinante mise en scène par Andrei Serban, dirigée par Evelino Pidò.
Début 2007, elle aborde un nouveau rôle : Marie dans La Fille du Régiment de Donizetti qu’elle chante à Londres et Vienne dans une mise en scène hilarante de Laurent Pelly aux côtés de Juan Diego Flórez. Elle retrouve ensuite à Barcelone Rolando Villazon dans une Manon mise en scène par David McVicar, qui fera l’objet d’un DVD pour Virgin Classics.
Le 24 septembre 2007 elle ouvre la saison du Metropolitan Opera de New-York avec une Lucia di Lammermoor diffusée sur écran géant devant le Lincoln Center et sur Times Square. En 2008 elle retrouve le Metropolitan Opera pour la reprise de Lucia et de La Fille du Régiment. Celle-ci sera diffusée « live » en haute diffusion dans des centaines de salle de cinéma de par le monde.
À l’automne 2008 elle reprend Manon à l’opera de Chicago où elle reçoit un accueil triomphal aux côtés de Jonas Kaufmann dans la production de David McVicar. En janvier 2009 elle chante sa première Mélisande au Theater an der Wien de Vienne dans une mise en scène de Laurent Pelly (parution DVD en novembre 2009) et durant l’été elle interprète sa toute première Traviata à l’Opera de Santa Fe et créée l’événement !
À l’automne 2009 elle reprend – pour le plus grand bonheur d’un public impatient de la retrouver – le chemin de l’Opera de Paris et interprète sa première Musette (La Bohème), suivie d’une nouvelle Somnambule (2010) qu’elle reprendra à Vienne . En janvier 2011 elle aborde, toujours à l’Opéra de Paris sa première Cléopâtre dans Giulio Cesare de Haendel sous la direction d’Emmanuelle Haïm dans une mise en scène de Laurent Pelly. À l’été 2011 elle sera au Festival d’ Aix en Provence pour une nouvelle production de La Traviata.
Natalie Dessay a reçu en mars 2008 le prestigieux Laurence Olivier Award (dédié au théâtre) à Londres, pour son interprétation remarquable du rôle de la Fille du Régiment au Covent Garden de Londres en février 2007.
À l’automne 2006 paraissaient Le Miracle d’une voix en CD et DVD. Le premier a été plus que double disque d’or, le second DVD de platine, un record !
Dernière parution discographique : « Clair de Lune » , un recueil de mélodies de Debussy, incluant quatre mélodies inédites, avec Philippe Cassard au piano. A l’automne 2012 parait en DVD le spectacle de l’Opera de Paris « Jules César » de Haendel sous la direction d’Emmanuelle Haim et le Concert d’Astrée, mise en scène de Laurent Pelly.
Plusieurs DVD ont capté ses interprétations scéniques marquantes : La Fille du Régiment, Mélisande, Zerbinette, Ophélie, Traviata, Cléopatre…
Natalie Dessay enregistre en exclusivité pour Virgin Classics.
