Directeur de la Scala de Milan de 1986 à 2005. De 1980 à 1992 : Directeur musical de l'Orchestre de Philadelphie. De 1968 à 1980 : Directeur Principal et Musical du Maggio Musicale Fiorentino. De 1972 à 1982 : Directeur Principal du Philharmonia de Londres où il succède à Klemperer.
Depuis 1971, Muti participe très régulièrement au Festival de Salzbourg tant pour l'opéra que les concerts. Il y a notamment installé une grande tradition dans le répertoire de Mozart. Pour le concert symphonique, il est régulièrement invité par les prestigieuses formations musicales : les Philharmonies de Berlin et Vienne lequel l'a honoré d'un « Golden Ring ».
En tant que Directeur musical de la Scala, il a dirigé le répertoire opératique traditionnel tout en donnant une nouvelle impulsion dans l'exploration du répertoire néo-classique rare avec des oeuvres comme Lodoiska de Cherubini, La Vestale de Spontini et des opéras napolitains de Paisiello ou de Pergolèse.
Au Festival de Saint-Denis : Requiem de Verdi (1982) Requiem de Cherubini (2000), la Grande Messe solennelle (2003) et la Messe de Chimay (2006), La Messe de Schubert (2008).
Il a également dirigé Otello de Verdi et La Flûte Enchantée au Festival de Salzbourg.
2009 est l'année de ses débuts à l'Opéra de Paris : Demofonte de Jommelli sur un livret de Metastase. Il est nommé Directeur Musical de l'Orchestre Symphonique de Chicago et succède à Daniel Barenboïm. Il a pris ses fonctions à l'automne 2010.
